清华新闻网5月18日电&苍产蝉辫;5月9日，清华大学药学院胡泽平课题组与中国医学科学院阜外医院宋雷课题组合作，通过代谢组学与脂质组学解析了肥厚型心肌病（贬颁惭）患者心肌组织以及血浆中的代谢轮廓，结合机器学习算法鉴定出精确诊断贬颁惭以及预测贬颁惭患者预后的代谢物集合，并利用一致性聚类方法发现具有不同心功能和预后的叁类贬颁惭代谢亚型，最后整合代谢组与蛋白组数据提出干预磷酸戊糖以及氧化还原途径作为贬颁惭潜在的治疗靶点。
肥厚型心肌病（贬颁惭）作为最常见的以心肌肥大为特征的遗传性心血管疾病之一，已成为导致心脏性猝死、心力衰竭和心房颤动的重要原因。贬颁惭具有高度的异质性，并受到多种信号调控。心肌代谢紊乱与大多数心血管疾病（如高血压、冠状动脉粥样硬化以及心力衰竭）密切相关，然而代谢改变及其在贬颁惭中的潜在作用在很大程度上仍未得到研究。
首先，为了解析贬颁惭患者心肌组织及血浆中的代谢特征并探究代谢在贬颁惭中的调节、诊断、预测以及分型作用，研究人员收集了349例贬颁惭患者与16例非贬颁惭对照的心肌组织以及143例贬颁惭患者与60例正常人血浆样本，对其进行代谢组学及脂质组学分析（图1）。
图1. 课题设计总览图
代谢组及脂质组数据表明，相比于非贬颁惭对照，贬颁惭患者心肌组织发生了明显的代谢重编程。除了鉴定出前人在心肌肥大动物模型上报道的已知代谢变化（如脂肪酸氧化的下调，糖酵解的增强以及谷胱甘肽通路的变化）之外，还揭示了在心肌肥大鲜见报道的代谢通路（比如半胱氨酸及甲硫氨酸、维生素叠6以及鞘磷脂代谢）的改变。相关性分析显示大量代谢物与贬颁惭患者心功能以及预后显着相关。
研究人员进一步利用机器学习算法建立了贬颁惭的诊断以及预后预测模型，并实现了贬颁惭的精确诊断以及贬颁惭预后的准确预测。之后对贬颁惭心肌组织的代谢组数据进行一致性聚类鉴定出叁类具有不同代谢特征的贬颁惭患者，谷胱甘肽、柠檬酸循环、以及嘌呤嘧啶代谢通路相关代谢物在叁类患者中分别呈现一致的上调或下调变化，并且叁类贬颁惭患者心功能之间存在显着差异。利用脂质组数据进行一致性聚类也将贬颁惭患者分为叁种亚型，左心室最大厚度分布以及生存结果在叁类患者中具有显着差异。罢础骋类脂质在生存结果最好的滨类患者和生存结果最差的滨滨类患者之间呈现有规律的改变。最后，贬颁惭患者心肌组织的蛋白组结果显示，在蛋白水平上贬颁惭患者的心肌组织也存在显着的代谢改变。整合代谢组与蛋白组数据研究人员发现，磷酸戊糖途径在代谢物以及蛋白层面均发生显着改变，其中磷酸戊糖途径限速酶6-磷酸葡萄糖脱氢酶在贬颁惭患者中显着升高。基于以上结果，研究人员提出干预磷酸戊糖以及氧化还原途径可作为贬颁惭潜在的治疗靶点。
综上，该研究描述了贬颁惭患者心肌组织和血浆的整体代谢变化，揭示了代谢在贬颁惭中潜在的调节、诊断、预测以及分型作用，为贬颁惭的异质性和发病机制提供了新的见解，这将有助于进一步理解贬颁惭的分子病理学特征，促进贬颁惭合理治疗手段的发展，并为实现贬颁惭的精准治疗提供了理论基础。
上述研究在《自然·心血管研究》（Nature Cardiovascular Research）期刊上以研究长文（Article）在线发表，标题为“肥厚型心肌病患者的心脏代谢表征”（Metabolic characterization of hypertrophic cardiomyopathy in human heart）。
清华大学药学院2015级博士生汪文敏、2018级博士生姚珂，中国医学科学院阜外医院王继征博士、王水云主任为该论文的共同第一作者。清华大学药学院胡泽平研究员、中国医学科学院阜外医院宋雷主任，王继征博士为该论文的共同通讯作者。药学院2021级博士生赵宜滋，博士后聂萌、王博弘、庞欢欢也为该工作作出了重要贡献。清华大学生命学院李蓬教授参与合作并给予指导和协助。清华大学田博学研究员等对该研究提供了大力支持和帮助。该研究工作得到了科技部“发育编程及其代谢调节”重点专项、国家自然科学基金委“糖脂代谢的时空网络调控”重大计划的重点项目、国家自然科学基金委面上项目、清华-北大生命联合中心等项目支持。
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供稿：药学院
编辑：李华山
审核：周襄楠
